La storia di Diablo II prende le mosse dalla conclusione di Diablo.

Alla fine di Diablo, il Signore del Terrore era stato sconfitto. L'eroe aveva preso la pietra dell'anima, uno strumento che viene utilizzato per imprigionare l'anima di demoni o angeli, e l'aveva inserita nel suo stesso corpo, nella speranza di contenere il male per l'eternità.

Purtroppo l'eroe sarà presto corrotto da Diablo: inizierà a perdere il controllo fino a quando Diablo si impossesserà di lui.

 Il giocatore interpreta un personaggio sul cammino della distruzione, all'inseguimento del Viandante posseduto da Diablo nella speranza di fermarlo. Il resto della storia è rivelato attraverso i cinque atti, dove il personaggio si confronta con Diablo ed i suoi due fratelli, Baal e Mephisto.